01研究背景

吡唑在許多藥物中是關(guān)鍵的藥效基團組織了。1969年從鏈霉菌中分離出的吡唑衍生物（1）具有廣譜抗病毒活性知識和技能。多種重磅藥物塞來昔布（2支撐作用，Celebrex）善於監督，利莫那班（3基礎，Acomplia），西地那非（4方便，Viagra）和近批準(zhǔn)的肺癌藥物克唑替尼（5方案，Xalkori）具有吡唑亞結(jié)構(gòu)。

Figure 1具有吡唑結(jié)構(gòu)部分的化合物

目前已經(jīng)開發(fā)出許多用于合成吡唑方法加強宣傳。其中臺上與臺下，通過肼與1,3-二羰基化合物或其替代物的環(huán)縮合反應(yīng)直接吡唑較為常見（Scheme 1）。

由于存在商業(yè)供應(yīng)的原料酮胺和肼使得knorr反應(yīng)成為制備吡唑吸引力的方法之一技術發展。課題組在合成N-芳基吡唑6時深入研究了反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體集聚效應。

傳統(tǒng)反應(yīng)中經(jīng)重氮化反應(yīng)、還原反應(yīng)更為一致、縮合反應(yīng)合成目標(biāo)吡唑衍生物等形式。此過程存在一些需要解決的問題：

1：化合物9由于合成過程中產(chǎn)生錫的氧化物分離純化困難

2：縮合過程形成咔唑異構(gòu)體，需柱層析純化研究與應用；

3：高活性中間體重氮8和肼9小規(guī)模合成相對簡單飛躍，DSC顯示規(guī)模放大時存在很大安全隱患。

因此全面協議，課題組集中精力開發(fā)連續(xù)流以解決安全問題重要部署。

間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為連續(xù)反應(yīng)

對每步反應(yīng)進行探索，設(shè)計適合連續(xù)化的反應(yīng)條件工具。

1：重氮鹽苯胺7在以下水溶液（NaNO2智慧與合力，HCl）或非水（t-BuONO，BF3·THF）條件反應(yīng)很好重要的角色。

2：SnCl2還原是反應(yīng)過程中不可替代的開放要求，而重氮鹽化合物8直接進行還原會由于形成重氮鹽過程中雜質(zhì)導(dǎo)致還原收率很低。另外SnCl2使用產(chǎn)生的副產(chǎn)物導(dǎo)致反應(yīng)后產(chǎn)生乳白混合物平臺建設，不利于連續(xù)化實現(xiàn)服務機製，而強酸強堿條件氧化錫可溶解，但是不利于兩性化合物9和化合物6分離使用。

3：甲基保護的苯胺衍生物作為起始原料大幅拓展，具有更清潔的過程和更方便的肼15或吡唑16的分離發行速度。

根據(jù)做的這些研究，課題組設(shè)計出了適合連續(xù)化的合成路線圖 Scheme 3與時俱進。

經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下

反應(yīng)裝置包括1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復(fù)功能的計量泵輸送原料性能，2：兩組不銹鋼T型混合器， 3：PTFE管式反應(yīng)器綜合運用，4：提供100PSI的自動壓力控制器供給，5：在線分離CSTR裝置，6：接收裝置效果較好。

此反應(yīng)裝置運行兩次重要的意義，800-1000 g的投料量，化合物6的總收率為 51-55％開拓創新。

此反應(yīng)在運行前需要遵循（1）使用的所有管道和配件在實驗溫度時應(yīng)耐受更高的壓力持續發展。確保可以在承受高達250psi的壓力下無泄漏促進善治。（2）盡管安裝了自動背壓裝置擴大，在100psi運行壓力下仍嚴密監(jiān)控設(shè)備的運行。（3）如果由于固體團聚而形成壓力發揮效力，需立即用水進行沖洗且避免暴露在空氣中新格局。

化合物15*轉(zhuǎn)化至吡唑16，除去水相安全鏈，有機相用6N NaOH水溶液洗滌顯示，濃縮。粗產(chǎn)物使用PhBCl2在甲苯中進行脫甲基得到吡唑終產(chǎn)物真正做到。

課題組實現(xiàn)了重要中間體吡唑的連續(xù)化多步合成科普活動，實現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗證試驗強化意識。

03總結(jié)

1. 課題組證實了連續(xù)流技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)N-芳基吡唑衍生物長期間。

2. 該連續(xù)流工藝的主要優(yōu)勢在于實現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗證試驗現場。

3. 經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下

反應(yīng)裝置包括：1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復(fù)功能的計量泵輸送原料高端化，2：兩組不銹鋼T型混合器，3：PTFE管式反應(yīng)器我有所應，4：提供100PSI的自動壓力控制器提單產，5：在線分離CSTR裝置，6：接收裝置至關重要。

文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

歐世盛連續(xù)流技術(shù)

歐世盛（北京）科技有限公司是一家以實驗室分析儀器研發(fā)發展空間、制造及技術(shù)服務(wù)為底蘊的企業(yè)，擁有多名技術(shù)專家組成的科研團隊。公司致力于流動化學(xué)核心部件連日來、儀器整機、控制軟件的開發(fā)認為、生產(chǎn)系統、銷售及整體解決方案。

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流動化學(xué)模塊系統(tǒng)流程圖